Попри десятиліття прогресу в онкології, гліобластому — одну з найпоширеніших злоякісних пухлин головного мозку — досі вважають стовідсотково смертельною. Її інвазивна природа обмежує ефективність лікування та зумовлює неминучий рецидив. Але у 2018 році вченим вдалося дещо змінити у цій сфері. Принаймні, гра вже не ведеться в одні ворота — відповідь на агресивне поширення гліобластоми, здається, отримана.
Двоякий ефект
Тканини організму здебільшого складаються з рідини, зокрема інтерстиціальна рідина омиває клітини й необхідна для нормального функціонування органів і систем. Але в деяких випадках вона може завдати шкоди.
Так, у людей із гліобластомою набагато вищий тиск інтерстиціальної рідини, що змушує її рухатися швидше й, відповідно, інтенсивніше поширювати злоякісні клітини. А метод хіміотерапії пухлин, який передбачає доставку ліків безпосередньо в новоутворення за допомогою катетера, здатен ще більше пришвидшити її рух.
Мова йде про конвекційний метод доставки — так званий катетерний метод, який застосовують за потреби обійти обмеження транспорту та дістатися об’ємної пухлини. Тупу голку розміщують у центрі пухлини й подають туди розчин лікарського засобу — при цьому на кінчику катетера утворюється градієнт тиску. Таким чином, за допомогою місцевої інфузії вдається досягти прийнятного розподілу активної речовини в заданому місці: препарат прямує через «прогалини» в пухлині, імітуючи інтерстиціальну рідину.
Вказаний метод застосовують у клінічній практиці для посилення локальної перфузії хіміотерапевтичних засобів здебільшого при гліобластомі. Та хоча підхід почали розробляти ще в 90-х роках минулого століття, його досі вважають експериментальною технікою й застосовують лише деякі фахівці. З іншого боку, можливості конвекційного методу доставки доведені в багатьох клінічних дослідженнях, але… ця техніка має суттєвий недолік. І він перекреслює всі її переваги.
Обхідний шлях
Команда дослідників з Віргінського політехнічного інституту, вивчаючи роль інтерстиціальної рідини в поширенні клітин гліобластоми, здається, нарешті знайшла спосіб зупинити цей процес і не відмовитися від перспективного методу введення лікарських засобів.
Аби довести, що конвекційний метод позитивно впливає на поширення ракових клітин в неуражені частини мозку, вчені використали модель мишей із гліобластомою. Магнітно-резонансна томографія підтвердила, що згаданий вище терапевтичний підхід сприяє поширенню злоякісних клітин з інтерстиціальною рідиною: через 2 дні після застосування катетерного методу інвазія клітин гліобластоми збільшилася в понад 2 рази. Крім того, автори роботи продемонстрували, що в цьому процесі задіяний протеїн CXCR4 — CXC хемокіновий рецептор 4, також відомий як фузин, або CD184.
Намагаючись блокувати поширення неопластичних клітин з плином інтерстиціальної рідини, дослідники протестували експериментальний препарат AMD3100 — відомий раніше антагоніст CXCR4. Його вводили системно в дозі 5 мг/кг із застосуванням конвекційного методу доставки та без нього. І виявилося, що AMD3100 обмежував поширення клітин гліобластоми за всіх режимів терапії.
Автори роботи сподіваються, що онкологи візьмуть їх результати на озброєння і, коли вважатимуть доцільним застосувати конвекційний метод доставки при лікуванні гліобластоми, неодмінно використають AMD3100: хіміопрепарат вбиватиме пухлину, а AMD3100 перешкоджатиме її клітинам мігрувати здоровими частинами головного мозку.
Один у своєму класі
Важливо, що AMD3100 (плериксафор/«Мозобаїл») — ретельно перевірений засіб, який на сьогодні схвалено в багатьох країнах для використання в онкогематології. Крім того, його вже неодноразово застосовували з терапевтичною метою (при ВІЛ-інфекції, легеневому фіброзі, певних формах лейкемії тощо). Зокрема, AMD3100 як антагоніст хемокінового рецептора CXCR4 використовували для мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин (HSCs) у пацієнтів з множинною мієломою. З’ясувалося, що AMD3100 активує G-протеїн, пов’язаний із CXCR4, й таким чином виконує роль часткового (тобто менш руйнівного для сигналізації) агоніста CXCR4. Широкий функціонал і надзвичайно важливе біологічне значення перетворюють CXCR4 на дуже проблематичну лікарську мішень, оскільки порушення взаємодії цього білка з іншими молекулами може мати надто серйозні наслідки. Тому для застосування в клінічній практиці схвалено лише один препарат, націлений на CXCR4, а саме AMD3100.
Варто також зазначити, що цей засіб вживали для експериментальної терапії гліоми й раніше, і він продемонстрував певний клінічний потенціал як препарат вторинної терапії (у поєднанні з бісхлоретилнітрозосечовиною, ваталанібом, сунітинібом, темозоломідом та ін.) У багатьох випадках AMD3100 діяв синергічно з хіміотерапевтичними засобами та сприяв регресії пухлини in vivo — завдяки збільшенню апоптозу та зниженню проліферації злоякісних клітин. Тоді ж було визначено, що для досягнення еквівалентної реакції при пухлинах з високим рівнем експресії CXCR4 необхідні вищі дози AMD3100. Проте лише зараз, після накопичення належної доказової бази й розробки нових методів терапії, AMD3100 почали вважати фактором, здатним змінити стан справ у лікуванні агресивного раку мозку.
Молекулярні деталі
Утім, як часто трапляється в медицині, цю лікарську молекулу розробляли зовсім не для онкології. Й процес дизайну лікарського агента почався майже 30 років тому. Наприкінці 80-х років минулого століття, невдовзі після ідентифікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) як збудника синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), проводили численні експерименти з використанням методу перебирання: різні сполуки додавали в різні проміжки часу після початку вірусної інфекції. Так вдалося з’ясувати, що біцикли можуть завадити реплікації вірусу, втручаючись в адсорбцію патогена.
З часом було виділено вихідну сполуку JM1657 — дериват біцикламу, котрий вивчали як потужну активну речовину, здатну протидіяти ВІЛ-інфекції. Згодом її вдосконалили до JM3100, активної речовини з покращеною противірусною активністю. А після того як за подальшу розробку молекули взялася інша компанія, JM3100 перейменували на AMD3100.
Тільки багато років потому вчені зрозуміли, що біцикли блокують взаємодію між вірусним глікопротеїном gp120 і протеїном клітин хазяїна CXCR4.
AMD3100 вибірково антагонізує CXCR4, а останній для вірусу імунодефіциту людини є корецептором, тобто допомагає збуднику проникнути в лімфоцити (CD4+) хазяїна. Крім того, плериксафор індукує лейкоцитоз і збільшує кількість гемопоетичних клітин, тому його досі випробовують на клінічну придатність у хворих на СНІД.
При цьому досліджень щодо виникнення небажаних взаємодій з іншими лікарськими засобами ще не проводили. Проте той факт, що AMD3100 не взаємодіє із системою цитохрому, свідчить про невелику вірогідність такої взаємодії.
Абсолютно новий
Тим часом інші американські вчені, дослідники з компанії Bexion Pharmaceuticals, пропонують вбивати гліобластому та інші солідні пухлини щойно створеним нанопрепаратом BXQ-350. Це перший засіб у своєму класі, який продемонстрував протипухлинний ефект in vitro та in vivo, зокрема в мозку, а також у новоутвореннях, здатних спричинити метастази в головному мозку. Препарат призначений для внутрішньовенного введення.
Новий антинеопластичний терапевтичний агент представляє собою комплекс рекомбінантного протеїну сапозину С (Saposin C, SapC) і фосфоліпіду діолеоїлфосфатидилсерину (dioleoylphosphatidylserine, DOPS). Перший компонент є, власне, активною речовиною, другий додали з метою створення «в’юнкої» транспортної нановезикули («нанобульбашки», чи «нанопухирця»).
«Нанобульбашки» BXQ-350 здатні розпізнавати ракові клітини за характерним біохімічним підписом і селективно зливатися з ними в певних ділянках. Після першого контакту у гру вступає сапозин С. SapC активує лізосомальні ферменти неопластичних клітин (такі як бета-глюкозидаза, сфінгомієліназа і бета-галактозилцерамідаза) й, відповідно, їх апоптоз, опосередкований церамідами. Це призводить до інгібування росту злоякісних клітин і зупиняє прогресування пухлини.
Оскільки фосфатидилсерин високо експресується на злоякісних клітинах багатьох солідних пухлин, і його рівень не змінюється на звичайних, ефект засобу специфічний для клітин пухлини — він не впливає на нормальні тканини.
BXQ-350 легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, адже жирні молекули в цілому краще його долають, не створюючи ризику закупорки, що було неодноразово продемонстровано в лабораторних дослідженнях.
BXQ-350: перші етапи
Експерименти з тваринами виявилися обнадійливими: нанопрепарат зумів знищити злоякісні клітини, не зашкодивши здоровим. Перші випробування з добровольцями теж можна вважати успішними. У клінічному дослідженні фази 1А взяли участь 17 пацієнтів (9 з гліобластомою і 8 із солідними пухлинами), й через 113 днів після початку терапії у 7 з них спостерігали покращення (у 6 прогресування раку припинилося, 1 хворий відреагував на лікування частково). Цікаво, що 1 з пацієнтів, який відповів на нову терапію, страждав на гліобластому високого ступеня злоякісності, тим не менше його рак вдалося стабілізувати більше ніж на 19 місяців.
Звісно, поки не варто робити надто оптимістичних висновків щодо ефективності нового засобу: перевірка його дієвості та безпечності перебуває на ранніх стадіях. Але новий агент показав добру переносимість у 5 режимах дозувань, що застосовували в дослідженні фази 1А, не спричинивши токсичних ефектів, котрі потребували б зниження дози. І це, незважаючи на те, що новий клас сполук, таких як BXQ-350, може зумовлювати несподівані побічні ефекти.
За словами дослідників, досі не визначено дози речовини, яка справляла б токсичний ефект на здорові тканини. Фосфоліпідний компонент (жирна частина) засобу теоретично здатна спричинити імунну реакцію, хоча такої досі не спостерігали.
Дослідники повідомили, що найпоширенішим побічним ефектом нанопрепарату була втома, яка досить швидко минала. У деяких учасників спостерігали також помірне підвищення артеріального тиску. Утім, не зрозуміло, були ці симптоми пов’язані з експериментальною терапією чи пухлиною.
Можливо, дослідження фази 1B із 40 добровольцями, яке заплановано провести у 3 центрах, виявиться інформативнішим. У нього набирають значно більше пацієнтів з гліобластомою в термінальній стадії, а в окрему групу мають увійти хворі із солідними пухлинами, які раніше не відреагували на стандартні методи лікування. Обов’язковою умовою для включення в дослідження є також прогресування раку. У межах цього експерименту автори розглянуть і злоякісну епендимому — дуже рідкісну пухлину, для якої не розроблено стандартного лікування.
Дослідники сподіваються підтвердити результати попередньої роботи та планують визначити максимально допустиму дозу, аби щонайшвидше дати онкологам новий дієвий засіб для раціонального поєднання з іншими протипухлинними агентами. Хоча важко передбачити, скільки часу це займе.
Тим часом американські нейроонкологи висловлюють більший ентузіазм та захват від нового препарату, котрий, на їх думку, зможе, якщо не замінити, то доповнити багато інших методів лікування резистентних пухлин. Деякі з фахівців припускають: застосування BXQ-350 може бути комплементарним введенню моноклональних антитіл і навіть сподіваються, що з часом цей нанопрепарат замінить радіо- і хіміотерапію.
Підготувала Любомира ПРОТАСЮК, спеціально для «ВЗ»
